2005年、アラスカ、フォックス諸島沖の孤島「シャドーモセス島」 を舞台にして起こった大規模な核ジャック事件。 テロの首謀者は、当時FOXHOUNDの実戦部隊リーダーだったリキッド・スネーク。 かつてビッグボスを倒して世界を救った英雄 ソリッド・スネークと同じコードネームを持つ男だった。 この事件は、1999年の「ザンジバーランド騒乱」で一度終わりを見た ソリッド・スネークの戦いが再び幕を開けるきっかけとなる。
リキッド・スネーク率いるテロ集団「ビッグボスの息子たち」は アメリカ政府に対してザンジバーランド騒乱でソリッド・スネークに殺された ビッグボスの遺体を要求した。 そして、要求を呑まなければ、核攻撃を敢行すると通告してきたのだった。 当時シャドーモセス島ではアームズ・テック社と国防総省(ペンタゴン)が極秘で 基地を建設し、表には出せない資金を使って核搭載二足歩行戦車「メタルギアREX」を開発していた。 それに目をつけたリキッドはFOXHOUNDと次世代特殊部隊を指揮して 基地を占拠、メタルギアREXを強奪していたのだった。
この事態に米政府は、かつてFOXHOUNDの総司令官であったが既に退役していた ロイ・キャンベルを強制召還した。 実はリキッドがテロを起こした当日にキャンベルの姪である メリル・シルバーバーグがテロに巻き込まれるよう米政府は策略し、 彼を脅迫する材料としていたのだった。 この事態にロイ・キャンベルは彼が最も信頼を寄せる男 ソリッド・スネークを再び戦場へと呼び戻す。 スネークはザンジバーランド騒乱が収束してから戦場を離れ、アラスカで隠居生活を送っていたが、 キャンベルの必死の交渉で渋々承諾し、人生で3度目の単独潜入ミッションに挑むことになった。
スネークは極寒の孤島シャドーモセス島にて 次々と立ちはだかる現役のFOXHOUND隊員たちを返り討ちにし、要塞の最深部、地下基地へと潜入していく。 その中で彼は同じ容姿、コードネームを持つ男リキッド・スネークと対峙し、彼から驚愕の真実を突きつけられる。 それは自分たちが、恐るべき子供達と呼ばれた計画で生み出された、 伝説の兵士ビッグボスのクローンであるということ。
リキッドがこの事件を起こした理由はこれであった。 彼は決して書き換えられない自分の遺伝子情報に、ただビッグボスを再現するためだけの 情報が書き込まれていることを呪ったのだ。彼はその牢獄から何としても脱却したかった。 そこでリキッドはかつてビッグボスでさえも スネークに敗れさって達成できなかった「アウターヘブン実現」を成し遂げること、 そしてビッグボスを殺したスネークを殺すことで 自分はただのビッグボスのコピーではないことを証明しようとしたのだ。 ビッグボスの遺体を要求したのは、彼の細胞から生み出されたいびつな生き物ゆえに 遺伝子レベルで滅びかけている自分や次世代特殊部隊の肉体の謎を解明し、 肉体的にも遺伝子の牢獄から解放されるためだった。
しかしソリッド・スネークにとってはそれらはくだらないことだった。 彼は今まで自ら望んで戦場に立ったことはなかった。ただ物心ついた頃から無理やり銃を握らされ、戦いに駆り出されていたのだ。 彼は自分の生い立ちなどには興味はなく、ただ一人の人間としてまっとうに生きたいと願っていた。 蛇の血統において、ソリッド・スネークはビッグボスやリキッドと違い、生涯戦いを好むことがなかった。 ビッグボスを殺したこと、つまり父親殺しはむしろ彼にとって大きなトラウマであった。 スネークがその生涯で親や兄弟と相容れず対立したのはこれが最大の理由だといえる。
この事件におけるソリッド・スネークの潜入は国防総省(ペンタゴン)が仕組んだことであった。 ペンタゴンはリキッドたちを暗殺してメタルギアREXを回収するために FOXHOUNDのメディカルスタッフナオミ・ハンターを利用して スネークの体内に特定の人間を死に至らしめる殺人ウイルス「FOXDIE」を仕込ませたのだ。 しかし結果として、ソリッド・スネークはリキッド・スネークの操る メタルギアREXを破壊し、さらにナオミが ペンタゴンを裏切っていたためスネークが死ぬこともなかった。 しかしリキッド・スネークにはFOXDIEによる発作が現れ、 あと一歩でスネークを仕留められるというところでついに息絶えたのだった。
事件中、スネークはもう一人、驚くべき人物と出会っていた。 それはザンジバーランド騒乱で死亡したと思われていたが サイボーグ忍者と化して復活していたグレイ・フォックスであった。 2人は再び拳を交えた。フォックスはスネークと再び戦うことを渇望していたのである。 この事件でスネークは、グレイ・フォックスの姿を通して自分の大きな誤ちに気づく。 それは自分には"責任"があること。何も考えず、ただ兵隊として今まで戦い続けて戦火を拡大しておきながら、 自分はそれを放って常に戦場から身を引くことばかり考えていたことだった。 スネークはそれまで一度も「自分の意志での戦い」をしたことがなかった。 アウターヘブン蜂起でもザンジバーランド騒乱でも、そして今回の事件でも、ただ人から命令された任務でしかなかった。 グレイ・フォックスは命がけでスネークを守り、 リキッドの操るメタルギアREXに踏み潰され死亡した。 彼が自分の罪を償うために「自分の意志での戦い」をしていたことに気づいた時、 スネークは戦場から逃げ出そうとしていた自分を恥じた。 この事件以降もソリッド・スネークは決して戦いを好まなかったが、もう二度と戦場から逃げ出すことはなかった。 若い世代に自分たちの罪を残さないため、オタコンと共に自分の意志での戦いを始めるのだった。